异种器官再造与人源化

  器官供体短缺是困扰医学界的一个难题,目前科学家提出了几种潜在的解决办法。

  第一种利用猪等大动物做为器官供体,即异种器官移植。目前以基因编辑猪为器官供体的研究取得了较大的突破,尤其是心脏和肾移植。但是异种移植存在的最主要的问题,一方面是猪来源的肝等产生功能性蛋白的器官由于物种差异不能在人体内产成等同的生物学功能;另一方面患者还需要长期使用免疫抑制剂。

  第二种办法是利用生物材料和人的多能性干细胞为种子细胞通过生物3D打印技术在体外制备整个器官。人的多能性干细胞可以在体外分化成多种功能性细胞,目前已运用于细胞治疗。但要利用分化的功能细胞打印整个复杂精细的器官,目前的生物3D打印技术还远远达不到要求。

  第三种办法是以人的干细胞为种子细胞在猪等大动物体内制备人源的器官,即异种器官再造。目前有两种途径,一种途径是将来自病人的或通过免疫配型的多能性干细胞与经过基因修饰特定器官缺陷的猪早期胚胎进行嵌合,从而在出生的嵌合体动物中获得人来源的器官(图A);另外一种途径是将病人来源的多能性干细胞诱导为成体干细胞或前体细胞,然后注射到器官缺陷的猪胎儿或成体体内获得人来源的器官(图B)。异种器官再造有望解决异种器官移植因异种来源导致的器官功能不匹配和长期使用免疫抑制剂的问题。

通过提高Primed状态人胚胎干细胞的抗凋亡能力,证明其具有异种嵌合能力

首次实现了灵长类和猪嵌合体的活体出生

利用囊胚补偿技术首次在猪上实现眼睛的异体再造,为人类异种器官再生提供技术支持和动物模型,为眼睛的发育提供理论基础以及为眼睛疾病的治疗提供新的治疗方案

代表性文章:

[1] Fu R, Yu D, Ren J, et al. Domesticated cynomolgus monkey embryonic stem cells allow the generation of neonatal interspecies chimeric pigs. Protein Cell. Feb 2020;11(2):97-107.

[2] Wang X, Li T, Cui T, et al. Human embryonic stem cells contribute to embryonic and extraembryonic lineages in mouse embryos upon inhibition of apoptosis. Cell Res. Jan 2018;28(1):126-129.

[3] Ren J, Yu D, Fu R, et al. IL2RG-deficient minipigs generated via CRISPR/Cas9 technology support the growth of human melanoma-derived tumours. Cell Prolif. 2020;53(10):e12863-e12863.

[4] Fu R, Fang M, Xu K, et al. Generation of GGTA1-/-β2M-/-CIITA-/- Pigs Using CRISPR/Cas9 Technology to Alleviate Xenogeneic Immune Reactions. Transplantation. Aug 2020;104(8):1566-1573.

[5] Zhang H, Huang J, Li Z, et al. Rescuing ocular development in an anophthalmic pig by blastocyst complementation. EMBO Mol Med. Dec 2018;10(12):12.



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